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急性冠脉综合征患者的抗血小板治疗 作者：周玉杰 来源：首都医科大学附属北京安贞医院 2006-2-13 10:42:23 点击： 次 2006-2-13 10:42:23
急性冠脉综合征（ACS）是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，包括急性心肌梗死（AMI）及不稳定型心绞痛（UA），其中AMI又分为ST段抬高的心肌梗死（STEMI）及非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI）。血小板的激活在ACS的发生中起着重要作用。 第一节 ACS保守治疗中的抗血小板治疗 由于不稳定动脉粥样斑块的破裂或表面溃烂，使内皮下基质暴露，与血小板表面受体结合，引发血小板的粘附和激活，继而形成富含血小板的血栓，同时凝血系统激活使已形成的血栓增大，部分或完全造成血管腔闭塞，最终发生ACS。 抗血小板治疗可以抑制血小板的粘附、聚集和释放功能， 从而阻抑血栓形成。 抗血小板药按其作用机制大体可分为四类：①抑制血小板花生四烯酸（AA）代谢的药物，主要有阿司匹林（aspirin，ASA）；②增高血小板内环核苷酸含量的药物，包括西洛他唑（cilostazol）；③特异性抑制ADP活化血小板的药物有噻氯匹定（ticlopidine，TP）及氯吡格雷（clopidogrel）；④血小板膜纤维蛋白原（GP II b／III a）受体拮抗剂：阿昔单抗（abciximab或reopro）、埃替巴肽（eptifibatide）、替罗非班（tirofiban）、拉米非班（lamigiban）。各种抗血小板药物分别作用于血小板激活的不同环节（图26-1）。 对于诊断为ACS的患者应当迅速开始抗血小板治疗。首选阿司匹林，有阿司匹林过敏或不能耐受者应用氯吡格雷，对不准备做早期介入治疗的患者，也应在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷，时间不少于9个月，对准备接受PCI术的ACS患者术前应予以更充分的抗血小板治疗，如同时应用GP II b／III a受体拮抗剂治疗。积极的抗血小板治疗对于ACS是非常必要的，治疗力度应当根据患者的危险分层而定。  图26-1 抗血小板药物作用的不同环节 ASA：阿司匹林 TP：噻氯匹定 Clopidogrel：氯吡格雷 Cilostazol：西洛他唑 在上世纪80～90年代进行的一系列大规模临床试验结果显示：对于不稳定型心绞痛患者，使用阿司匹林可显著降低50％～72％死亡率及心梗发生率。有关阿司匹林的最佳剂量莫衷一是，综合国内外文献资料，一级预防和二级预防应以75～150mg／d长期服用，而ACS患者则倾向以160mg或325mg／d使用，疑诊ACS但没有用过阿司匹林的患者，即刻嚼服首剂阿司匹林300mg，以后每日75～325mg，拟行PCI术者术前3天予以100～300mg／d，术后继续应用为宜。 西洛他唑是一种选择性cAMP磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，作用于PDE3同工酶，该同工酶主要存在于心肌、血小板及平滑肌中。西洛他唑可使细胞内cAMP浓度增加，既能抑制血小板聚集又能直接扩张动脉血管。其对血小板的抑制作用是可逆的，主要由肝脏代谢，代谢产物由肾脏排出，标准剂量100mg，每日2次。口服6小时起效，停药48小时后血小板功能恢复正常。西洛他哩对各种诱导剂引起的人血小板聚集有抑制作用，其强度是阿司匹林的7.2～7.8倍。 晚近已证实西洛他唑可以预防既往有心脏事件发作、脑卒中或外周动脉疾病（如表现为间歇性跛行）病史病人的急性心脏事件发作、脑卒中及猝死。近来一个多中心随机安慰剂对照双盲的临床研究也证明了西洛他唑对于脑梗死发作高危病人（有脑卒中病史者）的良好治疗效果。不良反应主要包括：偶有皮疹等过敏反应，部分患者可有心悸、头晕、头痛、食欲不振及腹泻，少数患者有消化道出血、血尿等症状。 噻氯匹定可抑制ADP诱导的血小板GP II b／III a受体纤维蛋白原结合部位的暴露，同时也可抑制其他血小板诱导剂（TXA2类似物、凝血酶）所引起的纤维蛋白原与血小板膜GP II b／III a的结合。噻氯匹定可阻断不同诱导剂特别是ADP诱导的血小板膜纤维蛋白原受体的构型变化，从而抑制血小板聚集反应。 氯吡格雷是一种新型的噻吩吡啶类衍生物，可以减弱由ADP、TRAP诱导的血小板聚集反应，并减少血小板-单核巨噬细胞及血小板-白细胞的交联发生。其抗血小板聚集活性比噻氯匹定强数十倍，口服吸收迅速，不受食物及制酸剂的影响。氯吡格雷依剂量增加而出现出血时间稳定延长，给药75mg后，健康志愿者和病人的出血时间均为原来的2倍。氯吡格雷单次给药最大量600mg，此剂量下无明显不良反应。 在一项健康志愿者的药物临床研究中观察了联合应用噻氯匹定及阿司匹林预防动脉血栓的效果，发现联合应用噻氯匹定及阿司匹林可有效预防血栓形成，其治疗效果优于两药单独使用。Gerschutz在研究中发现氯吡格雷治疗ACS，可使血管性死亡、心梗及脑卒中的发生率减少20％，且联合应用阿司匹林及氯吡格雷效果更明显，这一用药组合也优于噻氯匹定加阿司匹林。Latour-Perez的一项研究表明，在NSTEMI患者中应用氯吡格雷具有较好的效价比，可以明显减少急性心血管事件的发生，特别是高危人群从中获益更多。 CAPRIE研究比较了氯吡格雷与阿司匹林对动脉粥样硬化患者远期预后的影响，该研究共纳入19185名有症状的动脉硬化患者（缺血性脑卒中、近期发生的心梗或外周动脉疾病）参与该实验，随机接受氯吡格雷（75mg／d）或阿司匹林（325mg／d）治疗，时间从1年到3年。结果发现氯吡格雷治疗组较阿司匹林治疗组发生复合缺血性事件的用对危险性减低22.7％，MI相对危险降低19.2％，心血管死亡相对危险降低7.6％，市粒细胞减少症发生率与阿司匹林无差异，氯吡格雷与阿司匹林合用组出血的发生率无明显差异，均为0.26％。Cadroy等的研究证实氯毗格雷及阿司匹林具有良好的协同抗栓作用。 共有12562名非ST段抬高的ACS患者纳入CURE研究，采用随机、双盲、平行对照的方法，在不稳定型心绞痛或非Q波心梗患者中比较了氯吡格雷加标准治疗与标准治疗对心血管死亡、心梗、脑卒中及顽固性缺血等主要终点事件的影响。在胸痛等症状发生后24小时内随机接受氯吡格雷（首剂300mg，75mg／d），阿司匹林75～325mg／d，治疗3～12个月。研究结果表明：氯吡格雷加标准治疗组在12个月时主要终点事件为危险性降低了20％，且用药后数小时即可获益，在12个月内持续增加，且两组的出血发生率无显著差异。氯吡格雷可显著减少NSTEMI ACS患者发生心肌梗死的危险性。CURE研究的结论表明，联合应用氯吡格雷及阿司匹林较单用阿司匹林效果更好，其出血并发症与阿司匹林的剂量有关，其推荐剂量为阿司匹林75～100mg／d。 Dailey等的一项研究表明ACS后长期联合应用抗血小板治疗，可以有效预防并减少缺血事件的发生率。对于合并有糖尿病的ACS患者，积极的抗血小板治疗可使其获益更多。Khaled等的一项研究将1996到2000年共27485名AMI存活的老年患者纳入试验，随机分组，单独应用阿司匹林、华法林、或噻氯匹定。结果表明虽然老年人联合应用阿司匹林、华法林及噻氯匹定可导致出血的危险性增加2～3成，但总的出血危险性仍相对较低（2.36％）。多项研究表明老年NSTEMI的ACS患者较年轻患者有更高的风险，30天死亡率是年轻患者的4倍，因此在抗血小板治疗及PCI策略上应较年轻患者稍保守。 多项大型临床试验业已证明，针对血小板激活的不同途径，在ACS的抗血小板治疗中联合应用几种不同类型的抗血小板药物可以更好地抑制血小板的激活，有效减少心血管事件的发生率；对于有阿司匹林抵抗的患者，联合应用阿司匹林及氯吡格雷可减少ACS包括PCI治疗的患者早期和长期的严重心血管事件的发生率。目前在阿司匹林基础上应用氯吡格雷或噻氯匹定抗血小板的治疗方案已被广泛应用于临床，而联合应用阿司匹林与氯吡格雷已成为ACS治疗的标准抗血小板方案。Bossavy一项多中心临床研究纳入从1999年至2002年共1358名ACS患者，荟萃分析结果表明，应用有循证医学依据的抗血小板药物（阿司匹林十氯吡格雷）等治疗可以减少6个月时的死亡率。 噻氯匹定，每次250mg，每日2次，2～4天可有抗血小板活性，8～11天时作用最强。氯吡格雷具有稳定的抗栓活性，单剂口服75mg即能发挥抑制血小板聚集的作用，予以负荷量（300mg）则起效更快。与噻氯吡定相比，氯吡格雷抗血小板作用迅速而安全，在ACS抗血小板治疗时宜首选。 血小板GP II b／III a受体拮抗剂的作用靶位是血小板聚集的最后阶段，可显著减少血小板表面的功能性GP II b/III a受体，阻断其与凝血因子I的结合，从而抑制血小板聚集。阿昔单抗为应用基因工程技术制备的GP II b／III a单克隆重组鼠-人嵌合抗体，能特异地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集。抗血栓活性比阿司匹林和肝素强。该药剂量依赖性地抑制血小板聚集，延长出血时间，对心率、血压和血小板数没有明显影响。替罗非班是一种新型可逆性非肽类血小板GP II b/III a受体拮抗剂，可竞争性抑制纤维蛋白原和血小板GP II b／III a受体的结合，可剂量依赖性地抑制体外血小板聚集、延长出血时间、抑制血栓形成。拉米非班是一个新的血小板聚集抑制剂，它是一个非多肽类的小分子物质，通过抑制凝血因子I和血小板相结合而发挥抗血小板聚集作用，具有作用显著、起效快、不良反应小等作用。具有高选择性，其与血小板GP II b／III a受体的结合是可逆的。以上GP II b／III a受体拮抗剂价格昂贵，目前在国内尚未应用临床。 在抗血小板治疗中GP II b／III a受体拮抗剂可以完全阻断血小板的聚集。从上世纪90年代以来许多临床试验证明在PCI中GP II b／III a受体拮抗剂是非常有价值的治疗。II期、III期的临床资料也已证实早期保守治疗的ACS患者也可从中获益，心血管并发症的发生率大大减少，但总体治疗效果是中性的，从医学经济学角度上看GP II b／III a受体拮抗剂并不适用于所有ACS患者，特别是不准备进行PCI的患者。近期研究显示GP II b／III a受体拮抗药的出血并发症发生率为3.6％，血小板减少症发生率低但较为严重，用药时尚需监控。 尽管阿司匹林在冠心病的二级预防中作用十分明确，相关指南对阿司匹林的应用也有明确要求，但流行病学的调查表明相当多的ACS患者并没有坚持使用阿司匹林。GRACE研究荟萃分析了12665名ACS患者，约有79％的患者出院后并没有继续阿司匹林治疗。由此看来，如何将临床指南的建议切实应用于临床实践尚有待于广大临床工作者进一步的努力。 第二节 ACS介入治疗中的抗血小板治疗 ACS经皮冠状动脉介入治疗（PCI）时球囊扩张及支架成形术使血管内皮的完整性受到破坏，也可导致内皮下基质暴露，同时还增加了支架内亚急性血栓形成的发生率。因此，ACS患者在PCI术前即应予以充分的抗血小板治疗，术后还应继续抗血小板治疗。 PCI术前3小时给予氯吡格雷负荷量300mg可有效抑制血小板激活，不增加出血事件的发生率，还可减少缺血事件发生。Cadroy等通过正常人群的药物试验证明氯吡格雷首剂予以负荷量（300mg）可取得早期抗栓的效益。虽然Steinhubl的研究显示PCI术前3小时内给予负荷量并不减少28天时的心血管事件的发生率，但同时也观察到给予负荷量的时间与PCI间隔的时间越长则急性心血管事件的发生率就越低。Bertrand等进行了的一项评价支架植入术氯吡格雷联合阿司匹林并于术前予以氯吡格雷负荷量的安全性的双盲临床试验，共有1020名患者参与该研究，结果证实：PCI术前给予氯吡格雷300mg安全有效，并不增加出血事件的发生率。 Atmaca的研究表明择期PCI患者联合应用氯吡格雷和阿司匹林在减少MMI（minor myocardial injury）发生率上优于噻氯匹定加阿司匹林。Yusuf等发现ACS患者于氯吡格雷给药后24小时即可受益，而噻氯匹定因其起效较慢，于PCI术前3天开始口服噻氯匹定250mg，bid，方能达到相应的抗凝效果。因此推荐在PCI术前予以氯吡格雷300mg负荷量，术后再给予维持量75mg／d。 在EPISTENT试验中共纳入1600名PCI患者，在应用阿司匹林及普通肝素的基础上，随机予以阿昔单抗或空白对照，所有患者术后均服用氯吡格雷，其中有58％的患者术前服用氯吡格雷。在支架术时接受抗血小板治疗最少的一组患者（术前未接受ADP受体拮抗剂治疗的安慰剂组）在术后1年时复合终点事件的发生率最高达28.5％；被随机分到安慰剂组的患者中，在术前接受ADP受体拮抗剂治疗者术后12个月时死亡，MI和紧急靶血管重建等复合终点事件的发生率下降到20.7％（95％CI0.54～0.98，P=0.036）；在支架术时接受抗血小板治疗最强的一组患者（随机分到abciximab组接受术前ADP受体拮抗剂治疗者）在术后1年复合终点事件发生率最低（19.5％），但是和abciximab无先期治疗组（20.9％）以及安慰剂十先期治疗组（20.7％）相比无显著差异。在空白对照组中氯吡格雷显著降低了1年时的复合终点事件的发生率，同时该试验也表明PCI术前应用ADP受体拮抗剂可以减少MI、死亡和靶血管重建等复合终点事件的发生率。 CREDO研究是第一个证实在择期PCI治疗中联合使用双重抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷有益的临床随机研究，共从美国和加拿大近100个医学中心收集2000例患者。该研究评价了PCI术前3～24小时给予负荷剂量的氯吡格雷300mg／阿司匹林325mg与安慰剂／阿司匹林325mg的疗效，所有患者在手术时和手术后28天接受75mg氯吡格雷十325mg阿司匹林。在这个为期1年的试验中，对比了长期（1年）服用阿司匹林十氯吡格雷和单独服用阿司匹林的疗效，观察了负荷剂量氯吡格雷／阿司匹林、长期每日服用氯吡格雷和阿司匹林的安全性（在服药28天和1年时评价）。CREDO试验的结果显示长期（1年）使用氯吡格雷可使PCI患者明显受益，对整个研究人群而言，氯吡格雷长期治疗可以使PC术后1年死亡、MI和脑卒中的复合终点的相对危险度下降26.9％，该结果有统计学意义（95％CI3.9～44.4，P=0.02）。CREDO试验结果还显示了在PCI患者中长期（1年）使用氯吡格雷的良好的安全性以及PCI术前预先用300mg负荷剂量氯吡格雷能获得一致性的益处。 PCI-CURE是对CURE试验中接受氯吡格雷或者安慰剂随机双盲治疗并拟接受PCI术的患者所进行的一项前瞻性的亚研究。在PCI术后，所有安置支架的患者接受开放的ADP受体拮抗剂氯吡格雷联合阿司匹林治疗2～4周。对于从随机化到随访结束期间MI或者心血管死亡的终点事件，应用氯吡格雷可以导致相对危险性减少31％（8.8％氯吡格雷vs 12.6％placebo；P=0.002）。在包括阿司匹林在内的标准治疗的基础上应用氯吡格雷的治疗组的大出血（并非致命性出血）机率略有增加，但无显著意义。PCI-CURE试验证实了在PCI患者中在包括阿司匹林在内的标准治疗的基础上应用氯吡格雷的长期疗效，对接受介入治疗的急性冠脉综合征病人，在接受阿司匹林治疗的基础上，术前应用氯吡格雷治疗，术后再采取长期治疗（12个月）的策略，能显著降低严重心血管事件的发生。基于氯吡格雷良好的抗栓作用，在荟萃分析了多项大型临床试验的结果后，Morais等提出氯吡格雷有望成为ACS治疗的标准药物。 荟萃分析CURE，PCI-CURE，CREDO试验，对于拟行PCI术的NSTEMI患者，在PCI术前即应予以充分的抗血小板治疗，在阿司匹林100～200mg／d的基础上加噻氯匹定250mg，bid，持续3天以上，若有条件则应在阿司匹林100～200mg／d的基础上加氯吡格雷75mg／d，最好予以氯吡格雷300mg负荷剂量。术后应根据冠脉病变部位的特殊性，病变的复杂程度，术后的即刻效果及处理血管直径的大小联合应用阿司匹林与氯吡格雷6～12个月。 对于应用药物洗脱支架（Cypher或TAXUS）的患者，因雷帕霉素及紫杉醇可能延迟成型段血管内皮化的进程，有潜在的发生亚急性血栓事件的风险，所以术后抗血小板的强度及时间又有所不同。2003年10月，美国FDA曾发出关于药物洗脱支架不良事件的警示，包括支架植入术后发生亚急性血栓事件及过敏反应等问题，因此推荐药物支架植入术后的患者，最好持续应用氯吡格雷达6～12个月，但2004年以来的临床资料表明药物洗脱支架术后血栓事件的发生率并未明显升高。国外相关研究多于药物洗脱支架术后予以抗血小板治疗3～6个月，国内倾向更长时间的抗血小板治疗。对重要的主干病变、多支血管病变、复杂病变、合并糖尿病等有高危血栓事件的患者，应采取更加积极的、长期的抗血小板治疗。相信随着相关循证医学证据的不断完善，相应的临床指南也将随之更新。 尽管在美国还没有批准PDE抑制剂用于PCI术后的病人，但一组实验结果表明，不论是在动物模型还是在人体试验中，西洛他唑均能减轻PCI术后的再狭窄。在颈动脉球囊损伤鼠的模型中，在损伤的同时局部应用西洛他唑，可以使颈动脉平滑肌细胞增生减少一半，并能抑制新生内膜的形成。PCI后2天给予患者西洛他唑和阿司匹林，再狭窄率与服用噻氯匹定和阿司匹林无显著差异。在急性心肌梗死后行PCI联合应用西洛他唑和阿司匹林6个月，再狭窄率明显低于随机服用噻氯匹定与阿司匹林的患者。此外，在PCI后30天内西洛他唑联合阿司匹林抑制血栓事件发生的效果与噻氯匹定相同。 近来的研究也证实，首次PCI或粥样斑块切除术后即刻给予西洛他唑，与给予阿司匹林或噻氯匹定相比，能更明显地减轻冠状动脉的再狭窄。在粥样斑块切除术前给予病人西洛他唑能使损伤区域的再狭窄减少55％。Park SW等于2000年报道了一项临床试验的结果。该研究共纳入409名患者，于支架术后分别应用阿司匹林十抵克力得或西洛他唑十阿司匹林，随访6个月，再狭窄率分别为27％及26.8％，表明西洛他唑与抵克力得在防治支架术后的再狭窄方面同样有效。 迄今为止国外最大关于西洛他哇预防PCI术后再狭窄的研究是CREST试验。总共有705名患者入选，随机分为西洛他唑或安慰剂联合阿司匹林、氯吡格雷进行抗血小板治疗。随访6个月，结果表明西洛他唑可以显著减少支架内的再狭窄率。国内类似的报道来自于2003年TCT年会的报道，共397名患者于支架术后在阿司匹林的基础上随机服用西洛他唑或抵克力得，6个月时两组的再狭窄率类似，且西洛他唑降低相对危险性达36.4％。西洛他唑减少冠状动脉再狭窄率的作用机制可能与冠状血管内的NO合成增多及cAMP介导的抑制血小板聚集、预防血栓形成和抑制炎症因子的表达有关。 以上有关西洛他唑的试验结果主要来源于一些单中心小样本的研究结果，尚有待于进一步的研究来评价。目前在ACS及PCI术患者中应用西洛他唑尚无有力的循证医学的依据，相关多中心随机双盲的临床试验还在进行中。 已有多项临床研究评价了GP II b／III a受体拮抗剂用于ACS及PCI术患者的有效性及安全性，目前的结果认为GP II b／III a受体拮抗剂仅限于反复发生的心绞痛，ST段有动态变化，或有肌钙蛋白升高的ACS患者。GP II b／III a受体拮抗剂不推荐常规用于NSTEMI患者。 研究表明阿昔单抗可以使PCI过程中凝血酶的生成明显减少，活性明显下降。Dangasg等观察到阿昔单抗注射后2h即可阻断血小板表面80％的GP II b／III a受体，24h时作用降至50％。由此，血小板GP II b／III a受体拮抗剂在ACS患者PCI术中的应引起了广泛的关注，并进行了一系列临床试验。 目前对于GP II b／III a受体拮抗剂在ACS的PCI治疗中的应用已有较多的试验依据。无论ACS患者保守治疗还是PCI治疗，GP II b／III a受体拮抗剂的应用都减少了缺血事件的发生率。James等的一项研究发现ACS早期应用GP II b／III a受体拮抗剂可减少死亡率（从9.1％下降到4.5％）。通过荟萃分析5项大型临床试验，总共有6766 UA/NSTEMI患者纳入该类研究。结果表明，在PCI中常规应用GP II b／III a受体拮抗剂，可以减少6～12个月时的死亡率，减少复合终点事件的发生率。 David等观察到直接PCI前予以阿昔单抗治疗可以显著减少早期并发症，但一年内死亡、再梗及再狭窄率并无明显减少。Montalescot等则发现同对照组比较早期应用阿昔单抗可增加PCI术前血管开通率及支架植入成功率，同时增加6个月时血管开通率，并改善左心功能及临床预后。 CAPTURE试验研究了在PCI术前延长阿昔单抗治疗对不稳定难治性心绞痛病人的疗效。在术后30天内，阿昔单抗组死亡、MI和紧急再次血管干预的发生率从15.9％降至11.3％。EPILOG研究比较了PCI术后联合应用阿昔单抗及标准剂量肝素对预后的影响，发现单用标准剂量肝素组的死亡、MI或紧急再次血管干预的发生率为16.1％，使用阿昔单抗加标准剂量肝素组的发生率为9.5％。Islam的研究显示PCI应用阿昔单抗可显著减少术后的缺血并发症。而EPIC研究结果也表明，PCI时静注阿昔单抗后再维持静脉滴注，病人死亡、MI或30天内紧急再次血管干预的发生率降低了35％。至6个月时，该组病人缺血性意外的发生率和选择性血管重建的需求减少23％。 EPISTENT研究则评价了阿昔单抗对选择性放置支架的病人的影响。发现阿昔单抗可明显降低30天及6个月时死亡、心梗和紧急再次血管干预的发生率。STOPAMI-2试验结果显示急性心梗患者支架植入十阿昔单抗组较溶栓十阿昔单抗组有着更好的临床预后，并能更大程度地挽救梗死心肌。 RESTORE研究观察了替罗非班对PTCA或动脉粥样硬化斑切除后的预后影响，结果显示，于7天和30天时，替罗非班组的死亡、MI和血管再造发生率较对照组相对减少了38％。在冠脉支架术后，替罗非班明显减少支架内急性血栓形成。在PRISMPLUS试验中，发现替罗非班可以较大程度地减少既往有CABG术的ACS患者的缺血事件的发生。Corominas的一项研究回顾性地分析了一组ACS患者，该组患者均有较高的危险分层，其中37例接受替罗非班，19例接受埃替巴肽，结果表明替罗非班与埃替巴肽在治疗上效果类似，都具有良好的耐受性。对于ACS患者联合的抗凝及抗血小板治疗中，应用埃替巴肽与低分子肝素优于与普通肝素的联合。 一项随机双盲空白对照的临床研究共纳入861名NSTACS患者，评价了应用埃替巴肽对30天死亡率及非致死性心肌梗死的影响，结果表明对于有充血性心力衰竭的ACS患者，埃替巴肽并不能改善其近期预后。IMPACT试验、IMPACT-II试验、ESPRIT试验评价了不同剂量的埃替巴肽对行PCI术患者预后的影响，共纳入4011名择期行PCI术的患者，结果均表明埃替巴肽可以减少主要30天时复合终点事件（死亡、心肌梗死及靶血管重建）的发生率。PURSUIT研究共纳入10948名ACS患者，研究结果表明埃替巴肽明显降低了7天及30天时主要心血管事件的发生率，出血的发生率仅为0.7％，以上试验证明了埃替巴肽明显减少了缺血事件的发生率，对于ACS患者行PCI术者，埃替巴肽减少主要心血管事件的发生率。 Moliterno等的一项比较阿昔单抗与替罗非班在PCI术中的疗效的临床试验表明，支架植入后6个月时两组的心肌梗死率及死亡率并无差异。GP II b／III a受体拮抗药的出血并发症发生率为3.6％，血小板减少症发生率低但多较为严重，因此用药时尚需密切监控。 GP II b／III a受体拮抗剂使高危患者获益最多，究竟哪种药物更有效尚无定论，是否更广泛地在ACS患者的PCI中应用GP II b／III a受体拮抗剂，尚有待于更多的临床试验证实。一项临床试验的结果表明，口服的GP II b／III a受体拮抗剂并不改善ACS患者的预后，相反还可能增加出血的发生率。虽然目前已有的临床试验表明血小板GPII b／III a受体拮抗剂在PCI术中有着良好的应用前景，但尚无成熟的治疗方案，还需要更多的临床研究及长期预后的观察。 第三节 ACS治疗中的抗血小板药物抵抗问题 阿司匹林和氯吡格雷的抗血小板聚集治疗在预防和治疗心血管急性血栓栓塞性疾病方面起着重要的作用。阿司匹林是心血管疾病高危患者一级预防有效的抗血小板药物，对心肌梗死和缺血性血管事件的二级预防也有效。然而并非所有患者服用阿司匹林或氯吡格雷后都能获得均一的抗血小板效果，存在明显的个体差异。临床资料表明有部分患者对阿司匹林存在抵抗现象（aspirin resistance，AR），使得已用阿司匹林治疗的患者仍会发生心血管血栓事件。近年来，国外有学者采用“阿司匹林抵抗”，“氯吡格雷抵抗”来描述服用治疗剂量的阿司匹林或氯吡格雷后仍出现血栓性或栓塞性事件这一现象。 阿司匹林抵抗可以在开始服用阿司匹林时即出现，也可以在服用一段时间阿司匹林（有效）后才出现。有试验表明固定剂量的阿司匹林随着时间的推移在有些个体可以出现阿司匹林抵抗。虽然不同个体所需抑制血小板的阿司匹林的剂量不同，但即使达到1300mg／dl仍然有阿司匹林抵抗存在。 阿司匹林抵抗可分为3类：①药物动力学抵抗，增加阿司匹林剂量后可抑制血小板聚集，也称为小剂量阿司匹林不敏感；②药效学抵抗，即使增加阿司匹林剂量也不能抑制血小板聚集；③阿司匹林假性抵抗，阿司匹林可以抑制血小板聚集，但同时血小板对胶原的敏感性增加，当血液中胶原水平升高时，阿司匹林并不能完全抑制血小板的聚集。 阿司匹林抵抗的机制目前的研究认为主要与血小板对刺激的敏感性增加，血小板旁路激活途径及基因多态性有关。血小板对刺激的敏感性增加可导致阿司匹林抵抗的发生，其机制可能与COX-2生成增加，血小板对胶原及ADP的敏感性增加等因素有关。同时血小板还可通过旁路活化途径生成lsoprostane，导致血小板活化，而阿司匹林并不能抑制因lsoprostane增高导致的血栓形成，从而发生血小板抵抗。另外存在着GP II b／III a以及环氧化酶基因多态性等因素，也导致了抗血小板药物的抵抗。 早期研究估计阿司匹林抵抗在人群中的发生概率为8％～45％。临床观察发现阿司匹林抵抗者多见于年龄偏大患者，或女性患者。Eikelboom等回顾分析HOPE研究，共检测了976例服用阿司匹林的心血管患者尿中的11-脱氢-血栓素B2的含量，随访5年后，发现有阿司匹林抵抗者发生心肌梗死、脑卒中和心血管病死亡的总风险增高，高11-脱氢-血栓素B2组发生心肌梗死和心血管病死亡的风险明显增高。其中有阿司匹林抵抗的患者其心血管事件发生率增加1.8倍，心肌梗死的危险性增加2倍，心源性死亡的危险性增加3.5～4倍。Matetzky等的研究表明ACS患者存在氯吡格雷抵抗时其发生急性血管事件的几率明显升高，该研究发现大约有25％的STEMI患者存在着氯吡格雷抵抗，大多发生于有吸烟史的患者。 对于抗血小板药物抵抗的问题，治疗应个体化，如对假性阿司匹林抵抗的患者，可以通过增加阿司匹林的剂量等措施来改善抵抗现象。目前国内外临床试验和报道中主要采取以下两种方法应对抗血小板药物抵抗问题。可将阿司匹林和其他抗血小板药物（噻氯匹定、氯吡格雷）及抗凝剂（如肝素、低分子肝素、水蛭素、华法林等）联合使用，通过合理组合形成有效的抗血栓方法。 因此及早发现抗血小板药物抵抗现象，早期筛选阿司匹林或氯吡格雷抵抗的患者，尽早换用或合用其他抗血小板药物，并执行个体化治疗方案，可以更好地减少部分抗血小板药物抵抗患者的心血管事件发生率。遗憾的是，目前尚无判断阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的公认标准和检测方法，现有的一些方法如检测TXB2，11-脱氢-TXB2等方法还有待于进一步的研究以评估其价值。相信随着更多的基础研究及大规模的临床研究的展开，抗血小板药物的抵抗问题将能够得到解决，从而更好地改善对急性冠脉综合征的治疗。 第四节 ACS抗血小板治疗的主要不良反应及并发症 噻氯匹定的主要的不良反应为中性粒细胞减少，也可出现轻度出血，肝脏毒性和腹泻。上述不良反应是可逆的，一般在停药后3周内不良反应消失。中性粒细胞减少一般于用药的前3个月出现。因此，在服药的前3个月应每2周检查血液白细胞数及细胞分类。氯吡格雷比难氯匹定有更好的耐受性和较小的副作用，其常见不良反应为皮肤和胃肠道不适，且为暂时性、可耐受。一项回顾性的研究表明服用低剂量阿司匹林的患者约有3％发生消化道出血。氯吡格雷组与阿司匹林组出血的发生率无明显差异，均为0.26％，中性粒细胞计数减低氯吡格雷组为0.10％，阿司匹林组为0.17％。研究表明，西洛他唑可以有效抑制血小板的聚集性，但并不延长出血时间。 联合应用阿司匹林及噻吩吡啶类（氯吡格雷或抵克力得）的出血并发症是否比单用阿司匹林或噻吩吡啶类更多呢？一项多中心的长期临床研究目前已完成注册，共纳入15603名动脉血栓的高危患者，联合应用氯吡格雷与阿司匹林进行抗血小板治疗，与单独应用阿司匹林进行对照，一级终点为血管性死亡、心肌梗死及脑卒中。该研究的目的主要是用以比较联合用药的出血并发症是否比单独用药更多。该试验目前正在进行中。回顾CURE试验，共12562名NSTEMI患者参加该研究，依据阿司匹林的剂量（≤100mg，101～199mg，≥200mg）分为3组，结果发现随着阿司匹林剂量的加大，主要出血事件发生率也随之增高，单用阿司匹林组分别为1.9％，2.8％，3.7％；联合用氯吡格雷与阿司匹林组分别为3.0％，3.4％，4.9％，但联合用氯吡格雷与阿司匹林患者的出血事件的发生率较单独应用阿司匹林者上升了1％；另有约5.2％的患者因为出血、血小板减少症及过敏等原因中止了试验，而阿司匹林组类似事件的发生率为3.1％。另一项随机双育空白对照的临床研究比较了联合应用氯吡格雷和阿司匹林与单独应用氯吡格雷进行动脉血栓性疾病抗血小板治疗时的出血并发症。共有7599名近期发生缺血性脑卒中且已接受氯吡格雷（75mg／d）治疗高危患者参加该研究。一组同时应用阿司匹林（100mg／d），另一组仅服用氯吡格雷。该研究共进行了18个月。一级终点为血管性死亡、心肌梗死、脑卒中及再住院。结果表明，接受联合用药治疗的患者发生致命性出血的比率为2.6％，对照组为1.3％，出血事件的发生率联合用药组也较高，但死亡率两组类似。还有试验表明PCI术后早期应用阿司匹林、噻吩吡啶类（氯吡格雷或抵克力得）及华法林可以增加出血事件的风险。 CAPRIE研究共对19185名近期发作缺血性脑卒中或心肌缺血事件的患者进行了持续1～3年的观察，患者分别口服氯吡格雷75mg／d，或阿司匹林325mg／d。在并发症的发生率上，氯吡格雷组与阿司匹林组白细胞减少症发生率相似（0.10 vs0.17％），血小板减少症的发生率两组均为0.26％，两组一般出血事件的发生率相似（9.27％vs9.28％）。颅内出血的发生率在氯吡格雷组为0.31％，阿司匹林组为0.42％，消化道出血发生率在氯吡格雷组为1.99％，阿司匹林组为2.66％，而氯吡格雷组在腹痛、消化不良、便秘及消化性溃疡的发生率上低于阿司匹林组，但在腹泻的发生率上氯吡格雷组明显多于阿司匹林组（4.46 vs3.36％）。皮疹的发生率氯吡格雷组为6.0％，阿司匹林组为4.6％，大多为一过性的。 多项临床试验业已证明，在ACS的抗血小板治疗中，联合应用氯吡格雷与阿司匹林要比单独应用阿司匹林药更为有效。但随之而来的出血等并发症也相应增多，因此在ACS的抗血小板治疗中应当注意并发症的问题，特别是联合应用阿司匹林及噻吩吡啶类（氯吡格雷或抵克力得）时，定期复查血常规，了解白细胞计数及分类，并密切监测有无出血事件发生。 参考文献 1. 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