心房颤动的治疗：问题与前景

心房颤动（房颤）是一种临床极为常见且危害严重的心律失常，其治疗策略除病因治疗外主要包括2个方面，即针对房颤心律的治疗和预防血栓栓塞并发症。虽然现阶段房颤治疗的整体状况并不理想，存在诸多问题，然而近年该领域内的多项重要进展却已经使房颤的治疗在相当程度上出现了改观，甚至可能在不远的将来成为常规治疗的一部分。

一、房颤治疗策略的转变与思考

目前针对房颤心律的治疗策略包括控制心室率和转复并维持窦性心律。由于转复并维持窦性心律具有消除房颤症状，预防血栓栓塞并发症及逆转快速心室率对心肌重构和心功能的不良影响等益处，所以基于经验和推理很容易认为转复并维持窦性心律的策略要优于控制心室率的策略。然而近年发表的以AFFIRM（Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management）试验为代表的5项比较这两种治疗策略的临床试验结果却总体上否定了这一推定。这些循证医学研究的结果已从相当程度上改变了人们对于房颤治疗策略的传统认识，如今控制心室率的效果至少与转复并维持窦性心律相当的概念已经被广为接受。

勿庸置疑，AFFIRM等试验的结果对于现阶段的房颤治疗具有重要的指导意义，特别是持续性房颤，控制心室率应作为其一线干预对策。然而对于房颤治疗策略的转变仍然需要做一些深入的思考。特别需要强调的有3点：①房颤转复后通过抗心律失常药物来维持窦性心律是相当困难的。有研究表明，对于持续性房颤，即使经过多次直流电复律及预防性应用抗心律失常药物，其随访2年时的窦性心律维持率也仅为41％，而且多数房颤复发发生在复律后的1个月之内。鉴于转复并维持窦性心律治疗效果的这一现状，使得现阶段对控制心室率治疗的强调似乎更类似于一种“无奈之举”。②虽然上述试验对比的是不同的房颤治疗策略，但所用的方法在绝大多数病例却只包含抗心律失常药物（AFFIRM试验中仅有4例患者接受了外科或导管迷宫术），所以近年发展起来的房颤的非药物转复方法（特别是导管消融术）是否优于现有的药物治疗策略尚不清楚。晚近Pappone等对比了连续1171例接受肺静脉导管消融术的房颤患者与582例接受药物转复并维持窦性心律的房颤患者的随访结果，平均随访时间为900天。结果显示，接受肺静脉导管消融术患者的生存率显著高于药物治疗组（P<0.001），而且与性别和年龄相匹配的健康人群差异无显著性。无疑这一结果尚需要其它研究加以证实，目前相关的前瞻性试验正在设计之中。③在应用AFFIRM等试验的结论时应谨防扩大化，对于不同的病例应做具体的分析。AFFIRM试验的亚组分析显示，对于年龄<65岁和伴有心力衰竭的患者，转复和维持窦性心律治疗要优于控制心室率治疗。此外，给予初发的持续性房颤患者一次复律机会是必要的，对于症状严重的阵发性房颤患者则更需要施行维持窦性心律的有效措施。

二、控制心室率治疗的现状

随着针对房颤心律治疗策略的转变，控制心室率治疗的应用愈来愈广泛。虽然这一治疗方法简单实用，但目前临床应用上仍存在有一定的问题，主要包括：①将用于房颤复律和维持窦性心律的药物（如普罗帕酮）用于控制心室率。实际上，目前临床常用的用于控制心室率的药物仅包括b阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂（维拉帕米和地尔硫卓）和洋地黄类药物。②相当一部分患者静息和运动时的心室率控制远未达标。作者认为，虽然极少数伴有快速心室率的房颤难以通过药物治疗加以良好控制，但在权衡是否需要行非药物治疗上宜慎重，即使对于临床效果较好的房室交界区消融＋永久性起搏器植入术亦应如此。应尽可能通过联用控制心室率的药物加以控制，如确有困难，此时选用导管消融术可能是一种更好的选择。

三、房颤的非药物方法与评价

通过非药物手段根治房颤是近年房颤研究的热点，主要包括外科迷宫术和导管消融术。这两项治疗可以说是房颤治疗史上具有里程碑意义的突破，其理由不仅仅是其术后的窦性心律维持率要高于药物治疗，更因为这两种治疗方法在较大程度上了触及了房颤的病理生理机制。现已证实，所有阵发性房颤的发生均为局灶性机制，而这些触发房颤发作的局灶呈高度集中的分布特点，即绝大多数（70％~90％）位于肺静脉。此外，肺静脉的局灶快速激动还可能参与了阵发性房颤的维持过程，本期刊登的江洪医师等的一项研究即对此进行了报道。经导管肺静脉电隔离术针对的即是这种局灶触发机制，所以随着消融方法的完善，近年其成功率已经达到50％~80%。目前存在的问题是，现有的消融器械、消融能量和消融终点难以保证肺静脉和左房之间的彻底隔离，因而术后肺静脉传导的恢复成为导致复发的最主要原因。相信随着新型肺静脉消融器械的问世和消融终点的进一步完善，现阶段的成功率还会进一步提高。对于持续性和持久性房颤，更为重要的是其维持机制，虽然这其中的详尽细节仍未完全阐明（本期吴书林等、黄明方等和王祥等医师的3篇报道亦从不同的侧面对其进行了探讨），但包括肺静脉在内的左房后壁是房颤维持最关键部位。来自外科迷宫手术的实践表明，对于持续性和持久性房颤，环形隔离左、右两侧的肺静脉＋左房后壁特定部位（如左、右两侧肺静脉之间和左下肺静脉与二尖瓣环之间）的线性切割或消融所达到的效果与双房复杂的线性切割的成功率基本相当，均在70％~80%之间。最近的文献还报道，在三维电解剖标测系统（CARTO）指引下，模仿外科左房迷宫术线径的左房导管迷宫术亦取得了令人满意的成功率。回顾近年发表的有关房颤线性消融的研究可以看出，目前通过肺静脉电隔离＋左房的线性消融来治疗伴有左房增大的阵发性房颤和持续性/永久性房颤已经成为专家共识。左房的导管迷宫术，包括直视下的外科导管迷宫术和三维标测下的内科导管迷宫术很可能成为将来根治持续性/永久性房颤的主要治疗手段。

房颤的起搏治疗主要用于预防阵发房颤的发生。这一领域的研究已进行了多年，但对于其效果仍存有较大争议，所以应慎重选择适应证。目前较为一致的观点包括：①具有起搏器植入适应证（如缓-速综合征）的房颤患者；②如确定植入起搏器，除非必需，应首选心房起搏（AAI），而不是心室（VVI）或双腔（DDD）起搏，因为后两者能增加房颤的发生频度和持续时间；③右房双部位起搏和双心房起搏预防房颤的效果优于右房单部位起搏。需要提及的是新近Hocini等的报道，对于缓-速综合征患者，在通过经导管消融的方法将房颤根治后，部分患者的窦房结功能能够得到逆转，从而避免了植入起搏器。
植入型心房除颤器治疗属于一种昂贵的姑息性治疗，临床应用的前景不大，可以有限的应用于同时合并室速/室颤的患者。

四、房颤抗凝治疗的新进展

抗凝治疗是现阶段房颤治疗中最为重要的基石之一，应格外重视。虽然口服华发林抗凝对于预防房颤的血栓栓塞并发症相当有效，但由于该药的药理作用易受多种因素影响，个体差异较大，故其剂量调整较为困难，而且在服用过程中需要定期多次采血测定国际标化率（INR）进行抗凝强度监测，如监测不当还会导致出血发生率增加或无效抗凝。有鉴于此，近年国外一种新型的口服直接凝血酶抑制剂Ximelagatran问世，该药具有起效迅速、口服剂量恒定及无需监测INR等特点。SPORTIF（Stroke Prevention by Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation）系列试验观察了Ximelagatran的安全性、最佳剂量并随机对比了其与标准华发林抗凝（INR 2.0~3.0）对非瓣膜病性房颤患者血栓栓塞并发症的预防作用。其中SPORTIF III和SPORTIF V是2003年刚发布结果的两个大样本的3期临床试验，样本量分别达到3410例和3922例，入选患者均合并有缺血性脑卒中的危险因素，所用的Ximelagatran剂量均为固定的36mg，BID，观察终点包括缺血性脑卒中、体循环栓塞、严重出血事件及死亡等。SPORTIF试验的结果显示，Ximelagatran组和华发林组的脑卒中和严重出血并发症发生率差异无显著性，但Ximelagatran组总的出血事件（包括轻微出血）发生率和包括死亡、栓塞事件及严重出血并发症在内的联合终点事件发生率均显著低于华发林组。Ximelagatran组的主要不良反应为肝酶升高，发生率为6％，虽显著高于华发林组（0.8%）,但这种肝酶升高是一过性的，出现时间多在开始用药后的2~6月之间，之后无论停药与否，肝酶均逐渐恢复正常。华发林的临床应用已逾50年，一直难以被替代。相信随着SPORTIF系列试验结果的发表，Ximelagatran不仅将结束这一现象，还将开创房颤抗凝治疗的新时代。

在房颤的血栓栓塞事件的预防方面，除Ximelagatran外，另一项进展是经皮左心耳堵闭术。在非瓣膜病患者，由于90％以上的血栓位于左心耳，所以理论上通过介入技术将左心耳堵闭后能够显著降低血栓栓塞事件的发生率。目前已有来自临床的成功报道。虽然目前应用经皮左心耳堵闭术完成的病例数尚少，亦未进行与药物抗凝进行对比的随机对照试验，但该技术有望在未来房颤的抗凝治疗中占有一定的位置，特别是对于那些存在抗凝禁忌或难以耐受抗凝治疗的患者。

综述所述，房颤治疗领域的重要进展已经拉开了房颤根治和抗凝新时代的序幕，虽然距离人类完全征服房颤仍有时日，但我们有理由相信，这已不再是一个难以企及的梦想。