心房颤动患者华法林抗凝治疗问题

一、老年患者应用华法林的问题

病例1　患者女性，79岁，因胸闷、气短、咳嗽、咳痰十天于2002年2月入院。患者十天前着凉后出现咳嗽、咳痰症状，逐渐加重，并出现喘息，不能平卧。既往有心房颤动病史4年余，高血压病史30余年，胸片示心脏扩大，诊断为慢性支气管炎急性发作，高血压病3级，心房颤动，心力衰竭，心功能Ⅳ级。经抗炎、利尿治疗后好转出院。考虑患者年龄大，应用华法林有出血的危险，未行抗凝治疗。2003年2月患者因意识模糊1天再次入院，MRI检查示右侧额叶大面积脑梗塞，伴病灶内渗血，左侧大面积脑水肿。

讨论：

不同年龄和有无危险因素影响房颤患者缺血性脑卒中发生率，如表1所示。本例患者年龄大、有高血压和心力衰竭病史等危险因素，脑卒中的年发生率在8%左右。卒中发生率越高，患者从抗凝治疗中的获益越大。所以有危险因素的老年房颤患者应用抗凝治疗的效价比最大，但由于很多临床医生担心老年人在治疗过程中出血的发生率有可能会增加，以致老年房颤患者华法林的应用率普遍偏低。对老年房颤患者如何选择抗凝治疗需要充分认识和进一步探讨。

表1 不同年龄和危险分层的房颤患者缺血性中风的发生率

年龄增加是否是抗凝治疗中出血并发症发生的危险因素是一直在争论的问题。在SPAFⅡ研究中，75岁以上老年人在服用华法林时大出血的发生率为4.2%/年。自从SPAFⅡ研究发表后，很多医生不再给老年患者应用华法林，尽管这些患者最应该抗凝治疗。然而SPAFⅡ是早年间进行的临床试验，当时INR的目标值为2.0~4.5，高于其他临床试验中的目标值2.0~3.0。AFASAK2研究的结果认为，华法林治疗过程中大出血并发症的发生率并不高于阿司匹林治疗组，逐步多元回归分析发现，高龄并不是出血并发症发生的独立危险因素。这一点在其他一些研究中也得到证实。因此，美国胸科医师协会在2001年制定的有关房颤抗凝治疗指南中指出，对75岁以上的患者，如果没有禁忌症，都应该进行抗凝治疗。

INR偏高，是增加华法林治疗期间颅内出血和其他严重出血的重要因素。INR每增高0.5，严重出血的危险增加1.43倍。由于老年人抗凝治疗是否安全还没有达到一致的共识，INR控制在较低水平可能是老年人抗凝治疗中比较合适的选择。澳大利亚华法林抗凝治疗指南指出，对75岁以上的老年人，INR的靶目标应为2.0~2.5，甚至低至1.5~2.0。更低水平的抗凝治疗可能是无效的，当INR<1.5时血栓栓塞的危险会增加2倍以上。 SPAF-Ⅲ研究中，低强度华法林（INR1.2～1.5）加阿司匹林治疗组患者的脑卒中年发生率高达7.9％。而标准抗凝治疗组脑卒中的年发生率为1.9％，严重出血的发生率在两组间却没有明显差别。AFASAK2研究也因为这样的试验结果而提前结束。

很多医生不愿意给老年患者应用华法林的原因之一是老年人依从性差，不能有效控制老年患者的抗凝治疗水平。Hylek等观察了4517例在门诊就诊的房颤患者，发现65岁以下、65~74岁、75~84岁和84岁以上四组患者，INR处于治疗范围的时间在四组间没有差别。Copland等进行了一项回顾性随访研究，比较在抗凝门诊就诊的老年患者（年龄>75岁）与对照组（年龄60~69岁之间）抗凝治疗质量控制和出血并发症的发生情况。老年患者组共随访170人年，对照组共随访288人年，INR的目标范围均为2.0~3.0。在随访期间，INR处于治疗范围的比例在老年患者组和对照组没有差别（71.5% vs 66.1%）INR>7.0的次数在老年组和对照组分别占4.7%和4.2%，严重出血的发生率在老年组和对照组分别为2.8%和2.9%。该结果显示，抗凝治疗的控制率并不低于对照组，出血的发生率也没有显著增加，提示老年人应用抗凝治疗的安全性并不低于非老年患者。Joffe等观察了10例90~100岁老年患者抗凝治疗的效果和安全性，INR的目标范围平均在2.0~3.0，平均随访10.5月，最长随访52个月，在此期间，无一例患者发生血栓栓塞并发症，1例发生鼻衄，经鼻腔填塞后好转；1例发生上消化道出血，输入2袋新鲜冷冻血浆和2U压积红细胞；1例出现手臂淤斑，暂时停用华法林后好转，这3例患者都继续接受抗凝治疗，未再发生出血事件。这一结果提示，即使对90岁以上的患者，如果密切监测，长期抗凝治疗也是相对安全有效的。

另外一个影响老年人应用华法林的原因是老年人常常合并有出血的危险因素，包括严重疾病（心、肾、脑或肝脏）、脑血管或外周血管疾病以及抗凝效果不稳定，应用非甾体类抗炎药和酗酒也会增加患者出血的发生率。正确评价每个患者血栓栓塞和出血并发症的相对危险，是十分重要的。例如，老年患者有行走不稳，容易跌倒的特点，如损伤头部，有可能导致硬膜外血肿，但有人计算过，由于这种事件的发生率极低，对一例年平均栓塞率为5%的患者来说，一年之内要跌倒300次，硬膜外血肿的发生率才和脑卒中发生率相等。不同情况下老年患者抗凝治疗发生出血的危险性以及应用华法林的指征如表2所示。

表2 老年患者发生出血并发症的危险

二、华法林治疗过量和颅内出血的处理

病例4 女性，66岁，二十余年前诊断为“风湿性心脏病、二尖瓣狭窄、心房颤动”长期予以口服华发林3mg/d，近1年来未遵医嘱监测INR，入院前1天出现鼻出血及肉眼血尿，来我院时查INR6.77，入院后立即停用华发林，行鼻腔填塞，并肌注维生素K₁10mg，连续3天，同时肌注立止血1U/d，静脉输注止血芳酸0.4g/d，入院后1天，患者鼻腔无渗血，肉眼血尿消失，3天后开始口服华发林2mg/d，出院调整华发林用量。

讨论：

INR过高时的处理有三种选择：一是停用华法林；二是补充维生素K1；三是输入新鲜血浆，后者是最快速最有效的办法，具体处理应根据临床情况来判断，需要注意的是，任何逆转INR升高的措施都有可能导致血栓栓塞。但是即使INR显著升高，每天出血的绝对发生率也并不高。所以一般情况下，INR在5～10范围内只停用华法林即可，除非患者有出血倾向或已经出血。停用华法林后INR回落时间根据INR升高程度不同而不同，INR在2.0～3.0范围降至正常范围所需时间为4～5天，而应用维生素K1后INR会在24小时内显著降低。维生素K1的最佳剂量应该可以快速使INR降至安全范围，但又不至于使INR降到治疗范围以下，以免再次使用华法林产生抵抗，或造成华法林的过敏反应。大剂量维生素K1（10mg）常常是不必要的，常常使患者在一周内对华法林没有反应。华法林的给药途径有经静脉给药、皮下注射、肌肉注射和口服给药。静脉注射有时会引起过敏反应，虽然很罕见，但也有注射小剂量的维生素K1（1mg）而发生致命性过敏反应的报告，所以静脉注射维生素K1时必须缓慢，常常需要将1mg维生素K1稀释到50ml。肌肉和皮下注射维生素K1的起效时间会不定期的延迟，而且效果也不确切，有时还会引起注射部位血肿。与胃肠外给药途径相比，口服维生素K1更为安全有效，当INR在4~10范围内时，口服1～2.5mg维生素K1不但有效，而且不会造成患者对华法林耐药。当INR>10后，可能需要口服5mg维生素K1。所以除非需要马上逆转INR，口服维生素K1应作为首选。

本例患者在处理过程中多有不当之处。该例患者基础心脏病为风湿性心脏病伴房颤，属于发生缺血性脑卒中的高危人群。在处理出血性并发症时应注意不要矫枉过正，谨防在此过程中发生血栓栓塞事件，而不在监测INR的情况下连续3天注射大剂量的维生素K1可能会造成患者长时间对华法林耐药，使该患者在此期间处于血栓栓塞的危险之中。维生素K1是华法林唯一有效的拮抗剂，只要补充足够的维生素K1，受抑制的各种凝血因子功能很快就会恢复，而不主张应用立止血、止血芳酸、氨基己酸等止血药物。

此外，颅内出血是应用华法林过程中最严重和致命的并发症，口服抗凝药造成的脑出血的死亡率为60%。在一定的患者群，应用华法林造成的颅内出血可以抵消其减少缺血性脑卒中的益处。因此，有必要充分强调其早期识别和处理。

如服用抗凝药的老年患者出现头痛头晕、恶心、呕吐、意识丧失、共济失调等症状，应警惕是否出现了颅内出血，口服华法林引起颅内出血最重要的特点是，颅内出血进展较慢，约半数的患者进展时间超过24小时或更长时间，这与非抗凝患者出现的自发性颅内出血不同，后者出血持续时间通常较短，大约10%的患者在发病后24小时内有明显的进展。很多医生对此不太了解，对逆转抗凝治疗的效果不及时，只有当患者病情恶化时才考虑到中和华法林的作用。对服用华法林的患者发生颅内出血时，抢救必须争分夺秒，输入浓缩的凝血酶原复合物比输入新鲜的冷冻血浆更有效，一些小样本的临床试验证实可以更好的改善患者的预后。华法林增加颅内出血的机制目前还不清楚，目前看来，华法林似乎并不引起血管损伤，也不影响血管损伤的修复过程，但华法林可能会使本来的亚临床出血进展为严重的脑出血。病理学研究表明，如果凝血机制正常，小血管或低压力血管的出血可以自发的止血，而在抗凝药物的作用下，本来的小出血灶就会进展为大出血灶。华法林造成的颅内出血的诱因还不清楚，短暂的血压偏高、摇头时对血管的切应力等都会诱发颅内出血。与颅内出血紧密相关的因素包括：高龄、抗凝治疗强度、既往缺血性脑血管病史、高血压，尤其是收缩期高血压。糖尿病、房颤、合并应用抗血小板药物以及刚开始应用抗凝药物也可能是引起脑出血的因素， 头部轻微损伤、醉酒、血压急性升高、严重偏头痛发作都是引起抗凝治疗患者脑出血的诱因。

过度抗凝治疗的患者，可能会同时出现多个颅内出血灶。没有绝对安全的INR范围，发生脑出血的患者很多INR处在传统的治疗范围之内。患者的特点和抗凝治疗强度是抗凝治疗患者颅内出血绝对发生率的决定性因素。如合用阿司匹林，不论用多大剂量，颅内出血的发生率都会增加1倍。抗凝治疗患者硬膜下血肿的发生率较非抗凝患者增加4~15倍，老年患者的年发生率在0.2%左右。常常因头部轻微损伤引起，患者在数天到数周的时间内，出现头痛和意识状态的改变，约20%为双侧的，这些患者往往未采取手术引流和逆转抗凝药效果的治疗，使死亡率高达13%~20%，引起轻微症状的硬膜下小血肿在逆转抗凝药物的作用后常常不必外科治疗。 遗憾的是，缺血性卒中的危险因素和颅内出血的危险因素常常是重叠的。如高龄、高血压、中风病史，70岁以上高血压患者本身就有颅内出血的危险，抗凝治疗有使这一危险性增加了数倍，达1%/年，对这些高危患者，降低抗凝治疗强度是比较合理的措施。

三、上消化道出血和华法林应用的问题

病例3 老年女性患者，81岁，既往无高血压、糖尿病、冠心病及脑卒中病史；10年来因类风湿性关节炎，长期服用NSAIDs药物，5年前出现持续性房颤，此次入院为调整抗凝治疗药物。入院后经讨论决定不必进行抗凝治疗。

讨论：

对曾经发生过上消化道大出血的房颤患者，尤其是老年患者，如何选择抗凝治疗是一个值得讨论的问题。在一项荟萃分析中，Hart等发现服用华法林使上消化道大出血的发生率增加2.4倍。在筛查并针对幽门螺旋杆菌治疗成为治疗消化性溃疡出血的常规之前，再出血的发生率为10%~20%/年，九十年代早期开始，由于认识到针对幽门螺旋杆菌治疗的重要性，上消化道大出血的患者治愈后再次出血的发生率并不高于其他患者。

服用NSAIDs可以明显增加上消化道出血的发生，对同时服用华法林和NSAIDs的老年患者，上消化道出血的发生率增加了约13倍。服用NSAIDs的同时，保护胃、十二指肠粘膜可以减少上消化道大出血的发生，但是硫糖铝和H受体拮抗剂对预防NSAIDs引起的上消化道出血无效，而质子泵抑制剂或米索前列醇可以使服用NSAIDs的患者上消化道出血的发生率降低50%。最近的资料表明，新型的环氧化物酶—2特异的NSAIDs造成的上消化道出血比传统的NSAIDs低一倍。

图1说明的是不同上消化道出血和脑卒中危险的患者如何选择抗凝治疗，例如，对一例65岁的房颤患者，中风的年发生率平均为6.0%，上消化道大出血的发生率为1.17%/年，华法林治疗患者的QALYs为12.1年，而不进行抗凝治疗的患者QALYs为10.1年。对上消化道出血的高危而卒中发生低危的患者，不一定需要抗凝治疗。对一例80岁的老年患者，无其他脑卒中的危险因素，其脑卒中的年发生率为4.3%，如这例患者长期服用非甾体类抗炎药（NSAIDs），那么，应用华法林抗凝治疗，该例患者经质量调整后的预期寿命（QALYs）为7.44年，经阿司匹林治疗的QALYs为7.39年，而不进行任何抗血栓治疗，患者的QALYs为7.21年。因此，经讨论后我们决定对该例患者不进行抗凝治疗。

不治疗

阿司匹林治疗

图1 不同上消化道出血和脑卒中危险患者抗凝治疗的选择

四、 围手术期华法林的应用问题

病例2 患者女性，48岁，风湿性心脏病史24年，持续性心房颤动病史2年余，因右上肢麻木、发凉4小时，于1989年1月在我院就诊，诊断为急性右上肢动脉栓塞，术前查凝血酶原时间：15s（正常参考值12s），未测INR。在我院血管外科行急诊右上肢肱动脉切开拉栓术，术中从肱动脉近端拉出长约10cm的红血栓，头端为灰白色。1995年5月因心慌、气短加重，在我院心脏外科行二尖瓣机械瓣膜置换术，术后服用华法林，INR控制在2.0左右。2002年2月因发作性头晕一月，Holter示心房颤动伴长间歇，为行永久起搏器植入术再次来我院就诊，术前INR为2.2，停用华法林2天后，于2002年2月8日行永久起搏器植入术，术后第二天开始华法林抗凝治疗，剂量为术前维持剂量3mg/天，2月12日测INR为1.7，2月14日晨起患者感右上肢无力，构音欠清，右上肢肌力Ⅳ级，右下肢肌力Ⅴ级，右上肢Hoffman征（＋），右侧中枢性面舌瘫，上述症状于24小时内恢复，头颅CT检查未见异常，考虑为短暂脑缺血发作（TIA）。

讨论：

应用华法林治疗的患者在接受外科手术时的处理是一个比较难以处理的问题，具体见本书心脏和非心脏手术围手术期抗血小板和抗凝治疗章节，以及华法林治疗指南章节。

该例患者是血栓栓塞的高危患者—风湿性心脏病患者，有血栓栓塞的病史，二尖瓣机械瓣膜置换术后，由于这类患者高危的特点，欧洲预防瓣膜性心脏病血栓栓塞事件指南中还指出，瓣膜置换术后患者抗凝治疗应控制在更高的强度。该例患者由于起搏器植入术围手术期抗凝治疗处理不当，使患者数天内没有抗凝治疗保护，以致造成TIA发作，该例患者的教训应该吸取。

 

五、华法林治疗个体化问题

病例5 患者男性，41岁，劳累后胸闷、气短两年，加重伴夜间呼吸困难半年，在我院诊断为扩张型心肌病、心律失常心房颤动、心功能Ⅳ级，入院后给予华法林抗凝治疗，起始剂量为2mg/d，3天后查INR为1.12，6天后查INR为1.17，将华法林剂量增加到3mg，2天后复查INR为1.05，将华法林剂量调整到4mg/d，3天后复查INR仍为1.23，继续增加华法林剂量至5mg/d，3天后复查INR仍未达治疗目标，为1.23，经反复调整华法林剂量，最后华法林的维持剂量稳定在9mg/d，患者的INR控制在平均2.0左右。

病例6，女性，因胸闷、憋气2月入院，肺通气灌注显像提示肺栓塞，开始华法林抗凝治疗，起始剂量为3mg/d，3天后查INR为7.5，连续停用华法林两次，第三天华法林剂量改为2mg/d，两天后复查INR为6.4，再次停用华法林2天后再查INR为4.3，又继续停永华法林2天后INR降至2.0，经反复调整华法林用量后，最后以1mg，隔天一次维持，INR控制在2.4～2.5。

讨论：          

每个患者对华法林的敏感性不同，本组的两例患者中，一例只需华法林0.5mg/d即达治疗目标，而一例需要9mg/d才能达到治疗目标。所以抗凝治疗滴定过程必须个体化，目前还没有公认的给药方案，可以安全快速的使患者达到抗凝治疗目标，这一问题值得继续关注和探索。一般的调整原则如下：

华法林起始剂量的选择: 对从来没有用过华法林的患者，很难预料多大剂量能使INR达到治疗目标。对一般人群,华法林的起始剂量应选择人群的平均维持剂量,西方人常为4-5mg/d，中国人常为2-3mg/d，对华法林敏感人群，包括老年人、有出血危险的患者，华法林的起始剂量应低于平均维持剂量1mg/d。如患者病情需要使INR快速达到治疗范围，应至少合用肝素4天以上，INR达治疗目标后再合用肝素两天。

抗凝治疗监测：美国病理学会推荐在开始应用华法林的第一周至少要测定4次INR。尽管对大多数患者来说，应用华法林后2～3天INR不会有变化，但对于一些超敏患者，2～3天的时间足以使患者的INR升高到有出血危险的水平，如本文中的病例6。ACC/AHA有关华法林抗凝治疗指南中指出，在开始华法林治疗后应每天测定INR，直至INR连续两天在治疗范围之内。抗凝治疗的前6～12周出血并发症的发生率最高，在这期间，最好每周测定一次INR。以后可每月检测一次INR。

华法林剂量的调整：要根据INR偏离目标范围的大小和患者以前对华法林剂量调整的反应。大多数情况下华法林增减的剂量在5%～20%，变化过大，如超过原剂量的1/3，INR可能会矫枉过正。