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血管紧张素-（1-7）的心血管效应 作者：刘雅 来源：首都医科大学附属北京安贞医院 2005-5-31 16:44:52 点击： 次 2005-5-31 16:44:52
肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）是机体重要的调节水电解质平衡的系统，随着研究的逐渐深入，人们已经认识到，不仅存在有广义的RAS，还存在独立的局部（或组织）RAS[1-3]，而且，血管紧张素（angiotensin，Ang）肽类物质是一个完整的家族，除了人们所熟知的AngⅡ（1-8），还有AngⅢ[Ang-（2-8）]、AngⅣ[Ang-（3-8）]、Ang-（3-7）等，它们各司其职，参与机体的水电解质代谢等生理和（或）病理生理调节作用。近来，血管紧张素-（1-7）[Ang-（1-7）]作为AngⅡ生物效应的内源分子抑制因子（1），人们对它的重视程度有所增加，它能对抗AngⅡ升压作用；通过刺激细胞释放前列腺素（prostaglandins，PGs）和一氧化氮（nitric oxide，NO）使血管舒张，血压下降，抑制AngⅡ细胞增殖和生长作用以及增加肾脏排除水和盐的作用。在此，对Ang-（1-7）的心血管效应做一简述。 一、Ang-（1-7）概述 Ang-（1-7）是由天门冬氨酸-精氨酸-缬氨酸-酪氨酸-异亮氨酸-组氨酸和脯氨酸（Asp-Arg-Val- Tyr-Ile-His-Pro）组成的7肽。Ang-（1-7）通过两种途径合成，一种是由中性肽链内切酶（NEP）或脯氨酰基肽链内切酶（PEP）水解10肽的AngⅠ（1-10）第7位脯氨酸和第8位苯丙氨酸之间的肽链生成；另一条是由脯氨酰基肽链内切酶（PEP）或脯氨酰羧肽酶（PCP）水解8肽的AngⅡ羧基端的苯丙氨酸生成。前者是Ang-（1-7）生成的主要途径，但后者在生成Ang-（1-7）的过程中失活了AngⅡ，因而此代谢途径的研究也具有重要意义。 人们已经可以用高效液相（high performance liquid chromatography，HPLC）结合放射免疫分析（radioimmunoassay，RIA）的方法检测到血液和尿液中的Ang-（1-7）[4]。体内Ang-（1-7）的半衰期9～10 s，比AngⅡ的半衰期（45 s）短4～6倍。尿中检测到的Ang-（1-7）浓度是血浆中其浓度的2.5倍。Ferrario 等[5]对31名健康自愿者和18例未治疗的原发性高血压患者进行研究，发现健康者尿中Ang-（1-7）浓度[（62.6±22.6）pmol/L]和相应的尿排泄率[（98.9 ±44.7）pmol/24 h]显著高于未治疗的高血压患者[（39.4±18.0）pmol/L，（60.2±14.6）pmol/24 h，P＜0.01]。尿中Ang-（1-7）浓度水平与动脉血压成反比（r=–0.48，P＜0.01）。 AngⅠ在体内既可以生成具有缩血管升压作用的AngⅡ，又可以生成具有扩血管降压作用的Ang-（1-7）[6]。血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）的使用，抑制ACE，减少AngⅠ转化为AngⅡ，可以使AngⅠ转化为Ang-（1-7）的量增多25～50倍[7]。但是体内生理状态下，是什么因素决定AngⅠ转化为AngⅡ还是Ang-（1-7），目前仍不清楚。 Ang-（1-7）的代谢通路示意图见图1。
（一）血管扩张作用 Ang-（1-7）对许多血管床都有扩张作用，包括犬和猪的冠状动脉，大鼠的主动脉以及猫的肠系膜动脉。近来Roks发现Ang-（1-7）在人的动脉阻断AngⅡ引起的血管收缩[8]。Shinichiro Ueda等研究发现Ang-（1-7）本身并没有扩血管效应，但是在人的前臂阻力血管，它可以削弱仅由AngⅡ引起的缩血管效应。所以，当RAS系统被激活时，Ang-（1-7）充当内源性的血管紧张素受体拮抗剂[9]。 局部血管对Ang-（1-7）的反应呈剂量依赖性。在猫的外周血管床，它可以引起血管扩张或轻微血管收缩，这依赖于它的剂量和局部血管床的状况；还提示它的血管扩张作用可能部分由内皮源性舒张因子（endothelium－derived relaxing factor）介导，血管收缩效应是由于对AT1受体亚型的反应。Ang-（1-7）可能在脑和肾通过局部旁分泌（paracrine）效应调节血压，而不引起外周血管扩张[10]。 在大鼠和狗的颅内大动脉，Ang-（1-7）发挥扩血管作用既非通过AT1也非AT2受体，可能是通过刺激内皮细胞释放NO介导完成的，而且这种内皮依赖的扩张可以被缓激肽（Brandykinin，BK）B2型受体阻断[7,9,11]。与之相比，在人或猪，没有观察到直接Ang-（1-7）的血管扩张作用，尽管Ang-（1-7）确实拮抗AngⅡ的升压作用，这提示Ang-（1-7）通过作用于AT1受体拮抗剂间接引起血管扩张[12]。 Ang-（1-7）可以平衡AngⅡ的升压活动，主要证据如下[13]：⑴Ang-（1-7）刺激培养的血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）释放PG，而吲哚美率（indomethacin）可以消除大鼠小猪软膜动脉Ang-（1-7）的扩张血管效应。⑵SHR大鼠，Ang-（1-7）的系统调节产生抗高血压效果。 （二）水、电解质代谢平衡 肾脏中大量产生Ang-（1-7），并且对肾功能有影响。在大鼠和健康志愿者的尿中都能检测到Ang-（1-7），而且高血压动物模型以及原发性高血压病人[6]的尿Ang-（1-7）浓度减低。还发现Ang-（1-7）与存在于大鼠肾实质膜的AngⅡ受体有很高的结合力[14]，可以引起与肾血流或肾小球滤过无关的尿钠排泄。 Ang-（1-7）的肾脏作用是复杂的，涉及到近端和远端肾单位[15]。Garcia和Garvin[16]在猪的肾脏观察到Ang-（1-7）在低浓度（10-9mol/L）刺激Na＋－ATPase活性，而高浓度（10-6mol/L）抑制。在近曲小管，Ang-（1-7）对液体的重吸收具有双重作用：在低浓度（10-12mol/L），Ang-（1-7）增加液体和重碳酸盐的重吸收；而高浓度（10－8M）的Ang-（1-7）减少液体重吸收。另外，Handa等人[17]观察到在很大范围内（10-10～10-8mol/L）Ang-（1-7）促进剂量依赖性的O2消耗，提示Ang-（1-7）在近曲小管调节主动运输。 （三）抗增殖作用 Ang-（1-7）可以拮抗培养的VSMC的增殖，减少血清刺激的细胞生长[13]。实验观察到在猪和大鼠的VSMC，AngⅡ激活磷脂酶C和D释放PGs，而Ang-（1-7）只释放PGs；人们已经知道AngⅡ激活磷脂酶C在平滑肌细胞可以刺激其生长，PGs抑制血管生长，因而推测Ang-（1-7）也可以阻止的VSMC生长[11]。在正常未受损的血管，血管细胞的生长率是由VSM和内皮细胞释放的因子平衡的。与之形成对比的是，血管成形术后或是动脉粥样硬化、高血压使VSMC增殖，迁移至新生内膜，形成细胞外成分（matrices），导致血管狭窄。Freeman等[13]用ACEI或氯沙坦（losartan）治疗后，血浆Ang-（1-7）水平增加，说明ACEI和losartan的生长抑制效应也是通过升高Ang-（1-7）水平来抑制VSMC生长实现的。 （四）Ang-（1-7）受体与信号传导 Ang-（1-7）随种系特异性变化，直接或间接地调整AT1受体[18]。到目前为止，发现肾内通过多种血管紧张素受体亚型介导Ang-（1-7）生物活性，包括：Dup 753氯沙坦敏感AT1受体，氯沙坦敏感D-Ala7-Ang-（1-7）-敏感受体，氯沙坦不敏感D-Ala7-Ang-（1-7）-敏感受体以及AT4受体。尽管这些观察加深了肾内Ang-（1-7）受体系统的概念，不过还没有找到肾内Ang-（1-7）特异性的结合位点。还观察到，AT1受体和Ang-（1-7）影响PAI-1释放，但是AT2受体对PAI释放不产生任何影响。 研究发现，给雄性盐敏感大鼠以高盐饮食表现出显著的血压升高，Ang-（1-7）注射治疗后血压下降，而且Ang-（1-7）拮抗剂A-779可以减弱它的降压作用。Ang-（1-7）可以加强扩血管物质PGs、NO的释放，同时显著抑制血栓烷的释放。研究下游信号转换通路将会有助于解释Ang-（1-7）的特殊机制[19]。 三、局部效应及其他 Block等[20]首次用免疫着色法（immunoreac tivity staining）在大鼠与中枢血管升压素（vasopressin，VP）通路有关的细胞和纤维，以及神经垂体内部发现存在Ang-（1-7），而且其着色强度高于AngⅡ，支持七肽的Ang-（1-7）在调节VP分泌的神经内分泌中具有生物活性作用[4]。和AngⅡ一样，Ang-（1-7）可以有效的刺激下丘脑-垂体神经轴释放VP。 Chappell等[4]第一次证实了大鼠的中心和外周组织存在内源性Ang-（1-7），而且血管紧张素肽有组织特异性，Ang-（1-7）是中枢神经系统的主要血管紧张素肽，发挥脑中的血管紧张素肽的作用；AngⅡ则存在于大脑中与血压和容量调节有关的部位。Ang-（1-7）与AngⅠ、AngⅡ的含量几乎一样多。在外周组织，AngⅡ主要存在于肾上腺，AngⅠ主要存在于血浆。 近来有人通过对青蛙带有神经的肌肉研究，发现Ang-（1-7）可以调节类胆碱突触，可以刺激神经肌肉接头处的量子性乙酰胆碱释放，较高剂量的Ang-（1-7）由于使受体去敏感化从而降低了刺激的效果。 另外，研究发现，在正常血压Wistar大鼠和SHR大鼠的微血管，Ang-（1-7）可以加强BK动脉扩张的效果，这是受体介导的现象，依赖于还氧化酶相关产物和内皮源性超极化因子（endothelium derived hyperpolarizing factor，EDHF）。BK是一种有效的血管扩张剂和生长抑制剂，实验观察到Ang-（1-7）与BK的相互作用依赖于细胞膜超极化，胰岛素可以调节钾离子通道的活性，给糖尿病鼠长期使用胰岛素可以增强Ang-（1-7）对BK所致的血管扩张效果，而且这种效果随着钾离子通道抑制剂的使用而消失。更证实了EDHF具有改变糖尿病大鼠微血管反应的作用。不同于SHR大鼠，正常血压Wistar大鼠的这种现象也依赖于NO[21,22]。在肾血管性高血压的进展过程中，NO在调节外周RAS增加的活性方面具有重要作用，在这种实验性的肾性高血压的进展中伴随着Ang-（1-7）血管扩张作用的放大。 Ang-（1-7）的生物学作用见表1。
四、临床前景 Ang-（1-7）是RAS中具有重要作用的一个组成因子，具有独立的转换酶系统。它对AT1具有较强的拮抗作用，没有明显的升压效应；可以刺激分泌PGs、抗利尿素和肾上腺素等多种内源性物质。尽管对Ang-（1-7）的生物学活性及其作用机制尚不完全清楚，但对其进行深入的研究将有助于揭示RAS在高血压发病中的确切机制，并有可能为某些高血压的治疗带来新的方法。 和未经治疗的原发性高血压个体相比，Ang-（1-7）是一种在正常人以较高浓度长存的物质。尿中Ang-（1-7）水平与动脉压呈负相关，即当Ang-（1-7）减少时，可能是发生原发性高血压的标记；同时，它也可以作为评估抗高血压药物疗效的标记[6]。在人的阻力血管，Ang-（1- 7）拮抗AngⅡ的缩血管作用，可以作为内源性的AngⅡ拮抗剂[9]。体外和动物模型可见，Ang-（1-7）作为血管扩张剂并表现出抗增殖的效应、NO依赖的血管扩张，并能被BK受体抑制剂阻断。 Ang-（1-7）是否是一种血管扩张肽？Ang-（1-7）与AngⅡ的相互作用具体如何？Ang-（1-7）到底是在发挥一种病理作用还是其本身的生理效应？很多问题仍然值得研究人员进一步探讨。
2 温绍君, 张维君, 汪家瑞, 等. 人类心包免疫活性肽类激素的研究. 中华心血管病杂志, 1992, 20(4): 240-242. 3 温绍君. 肾素-血管紧张素体系. 见:盛树力, 主编《多肽激素的当代理论和应用. 北京: 科学技术文献出版社, 1998. 365-378. 4 Chappell MC, Brosnihan KB, Welches WR, et al. Characterization by high performance liquid chromatography of angiotensin peptides in the plasma and cerebrospinal fluid of the dog. Peptides, 1987, 8(5): 939-942.[PubMed] 5 Ferrario CM, Martell N, Yunis C, et al. Characterization of angiotensin-(1-7) in the urine of normal and essential hypertensive subjects. Am J Hypertens, 1998, 11(2): 137-146.[PubMed] 6 Gironacci MM, Yujnovsky I, Gorzalczany S, et al. Angiotensin-(1-7) inhibits the angiotensin II-enhanced norepinephrine release in coarcted hypertensive rats. Regul Pept, 2004, 118(1-2):45-49.[PubMed] 7 Brosnihan KB, Li P, Ferrario CM. Angiotensin-(1-7) dilates canine coronary arteries through kinins and nitric oxide. Hypertension, 1996, 27(3 Pt 2):523-528.[PubMed] 8 Roks AJ, van Geel PP, Pinto YM, et al. Angiotensin-(1-7) is a modulator of the human renin-angiotensin system. Hypertension, 1999, 34(2):296-301.[PubMed] 9 Ueda S, Masumori-Maemoto S, Ashino K, et al. Angiotensin-(1-7) attenuates vasoconstriction evoked by angiotensin II but not by noradrenaline in man. Hypertension, 2000, 35(4):998-1001.[PubMed] 10 Wilsdorf T, Gainer JV, Murphey LJ, et al. Angiotensin-(1-7) does not affect vasodilator or TPA responses to bradykinin in human forearm. Hypertension, 2001, 37(4):1136-1140.[PubMed] 11 Ferrario CM, Chappell MC, Tallant EA, et al. Counterregulatory actions of angiotensin-(1-7). Hypertension, 1997, 30(3 Pt 2):535-541.[PubMed] 12 Tom B, de Vries R, Saxena PR, et al. Bradykinin potentiation by angiotensin-(1-7) and ACE inhibitors correlates with ACE C- and N-domain blockade. Hypertension, 2001, 38(1):95-99.[PubMed] 13 Freeman EJ, Chisolm GM, Ferrario CM, et al. Angiotensin-(1-7) inhibits vascular smooth muscle cell growth. Hypertension, 1996, 28(1):104-108.[PubMed] 14 Gironacci MM, Coba MP, Pena C. Angiotensin-(1-7)binds at the type 1 angiotensin II receptors in rat renal cortex. Regul Pept, 1999, 84(1-3):51-54.[PubMed] 15 Simoes-e-Silva AC, Baracho NC, Passaglio KT, et al. Renal actions of angiotensin-(1-7). Braz J Med Biol Res, 1997, 30(4):503-513.[PubMed] 16 Garcia NH, Garvin JL. Angiotensin 1-7 has a biphasic effect on fluid absorption in the proximal straight tubule. J Am Soc Nephrol, 1994, 5(4):1133-1138.[PubMed] 17 Handa RK, Ferrario CM, Strandhoy JW. Renal actions of angiotensin-(1-7): in vivo and in vitro studies. Am J Physiol, 1996, 270(1 Pt 2):F141-F147.[PubMed] 18 Neves LA, Santos RA, Khosla MC, et al. Angiotensin-(1-7) regulates the levels of angiotensin II receptor subtype AT1 mRNA differentially in a strain-specific fashion. Regul Pept, 2000, 95(1-3):99-107.[PubMed] 19 Bayorh MA, Eatman D, Walton M, et al. 1A-779 attenuates angiotensin-(1-7) depressor response in salt-induced hypertensive rats. Peptides, 2002, 23(1): 57-64.[PubMed] 20 Block CH, Santos RA, Brosnihan KB, et al. Immunocytochemical localization of angiotensin-(1-7) in the rat forebrain. Peptides, 1988, 9(6):1395-1401.[PubMed] 21 Oliveira MA, Carvalho MH, Nigro D, et al. Angiotensin-(1-7) and bradykinin interaction in diabetes mellitus: in vivo study. Peptides, 2002, 23(8):1449-1455.[PubMed] 22 Fernandes L, Fortes ZB, Nigro D, et al. Potentiation of bradykinin by angiotensin-(1-7) on arterioles of spontaneously hypertensive rats studied in vivo. Hypertension, 2001, 37(2 Part 2):703-709.[PubMed] |
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