血脂异常治疗的进展_首都医科大学附属北京安贞医院房颤中心

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血脂异常治疗的进展

作者：刘晓惠　来源：首都医科大学附属北京安贞医院 2005-8-19 13:47:26 点击：次 2005-8-19 13:47:26

血脂异常是导致冠心病（CHD）的主要危险因素，而低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）的异常升高是其中最重要的原因。近十年完成的大规模前瞻性的临床试验包括4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、AVERT都证实，降低LDL-C可以将心血管事件减少30％。为防治CHD，调脂治疗的主要目标是降低LDL-C水平。2003年公布的ASCOT试验降脂分支的结果提示，对于高血压合并血脂正常或略高的患者，在降压的同时给予降脂治疗可以显著降低CHD事件的危险性。但目前还没有足够的证据证明LDL-C应该降多少，达到什么水平，使病人获得最大的益处而没有其他潜在的危险。同时，一些相关的试验还证实，升高高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A-1（apoA-1）或降低apoB/apoA比值可以使CHD的危险性明显下降，因此，合理应用调脂治疗指标也是目前关注的热点之一。
一、目前LDL-C的目标
1、目前国内外LDL-C的目标
尽管各国在CHD预防和治疗中，开始药物治疗的LDL-C何规定值和目标值不尽相同，但均将降低高LDL-C作为降胆固醇的主要目标，并在决定将LDL-C降至何种程度时需考虑患者是否同时并存其他CHD的主要危险因素并进行危险分层，由此决定降低LDL-C的水平。表为我国制定的LDL-C开始药物治疗起始值及目标值。

表中国药物降低LDL-C起始值和达标值
危险分层	药物治疗起始值mg/dl(mmol/l)	目标值 mg/dl(mmol/l)
CHD	120(3.12)	<100(2.60)
有CHD危险因素	140(3.64)	<120(3.12)
无CHD及危险因素	160(4.16)	<140(3.64)

        ATP Ⅲ特别强调了CHD等危症，包括①有其他临床表现的动脉粥样硬化（周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病等）；②糖尿病；③存在多项危险因素且预计10年CHD危险性>20％。具有CHD等危症的患者LDL-C治疗的起始值和目标值与CHD是相同的。表为美国的LDL-C开始药物治疗起始值及目标值。

表  美国ATP III药物降LDL-C起始值和目标值

值
危险分层	药物治疗起始值mg/dl(mmol/l)	目标值 mg/dl(mmol/l)
CHD或CHD等危症（10年危险>20％）	≥130(3.4)	<100(2.60)
2项或2项以上危险因素（10年危险性≤20％）	10年危险性10％－20％者 ≥130(3.4) 10年危险性<10％者 ≥160(4.1)	<130（3.4）
0至一项危险因素	≥190（5.0）	<160(4.1)

2、对于降低LDL-C阈值的争论
     随着人们对降低LDL-C所带来的临床益处进一步认识，引起了对降低LDL-C目标水平的争论，一方认为目前制定的LDL-C目标值定的过高，应该降低，理由是降低LDL-C没有阈值，可能LDL-C水平越低越好；而另一方则认为即使目前制定LDL-C目标水平临床实践中达标率很低。对于降低LDL-C是否有阈值问题，早期和近期的临床试验结论有所差异。
早期的临床试验表明LDL-C似乎有阈值，降至阈值以下，临床获益就不明显。4S试验中，在低血脂水平区曲线趋于平坦，随着血脂水平的降低，事件减低减少；CARE试验中LDL-C降至3.25mmol/l（125mg/dl）以下心血管事件不再减少；WOSCOP试验LDL-C降低27％左右，事件减少不明显。
     近几年完成的ASCOT和HPS试验却给人们带来新的提示，ASCOT试验是第一个评价“血脂不高”的高血压患者使用他汀药物的前瞻性、双盲、安慰剂对照临床试验。入选19342例高血压合并至少有三个以上其他危险因素而无CHD病史的病人，在比较二组降压药物控制血压的基础上符合总胆固醇（TC）<6.5mmol/l病人组成降脂分支，计划随访5年，试验因差异显著而在3.3年时提前终止。结果显示在血压控制相等的基础上，阿托伐他汀（10mg/d）治疗组主要终点（非致死性心肌梗死和致死性CHD）减少36％。提示高血压并存3个以上危险因素的患者，尽管血脂水平正常或略高，给予降脂治疗可显著降低CHD事件。并继续将TC分成不同水平（<5.0 、5.0~6.0、>6.0mmol/l）组分析，无论TC基线水平高低与否，各组均获益，并且组间无明显差异。HPS试验入选20536例CHD或高危病人，用辛伐他汀治疗5年，不考虑LDL-C基线水平为多少，治疗后LDL-C降低1mmol/l（38mg/dl）主要心血管事件减少25％，其中约有3000例LDL-C水平<2.6mmol/l（100mg/dl），5年后与安尉剂比主要心血管事件同样减少（16.4％比21.0％）。ASCOT、HPS试验也有相同结论。
       生理学家提出，当LDL-C在细胞外的浓度为0.5~1.5mmol/l（20~60mg/dl）时，LDL受体正常工作，提示LDL-C生理浓度实际上大大低于目前治疗的目标水平。因此，有专家建议目前为预防CHD制定的LDL-C的目标值可能应该降低，但降低到什么水平，是不是越低越好，要等待TNT、IDEAL、SEARCH临床研究结果的揭晓才能得出结论。HPS试验结果同时提示把LDL-C水平从4.0mmol/L降到3.0mmol/L和从3.0mmol/L降到 2.0mmol/L主要心血管事件均减少25％。因此，降低LDL-C过程中更要关注降低LDL-C的百分数，而不是其绝对值，无论治疗前LDL-C基线值如何，只要将LDL-C较基线水平减少约30％（接近1mmol/L）就能获得明显的临床益处，使心血管危险性下降25％。
二、LDL-C的达标的问题
     1、LDL-C的达标率  目前制定的预防CHD的LDL-C目标水平，临床实际达标率很低。4S试验中只有30％左右的患者LDL-C达到2.60mmol/l水平，CARE、LIPID试验中达标率也很低。1999年京、沪、穗三大城市17家三甲医院治疗1000例病人总达标率只有10％，2000年L-TAP试验中12省市2217例高胆固醇异常患者总达标率24.8％。
2、达标率低的原因
     ①降脂力度：如果患者基线水平很高，若要降到目标值，很多他汀类药物达不到这种力度。目前上市的他汀药物中，阿托伐他汀的作用最强，但因费用高而没进入医保范畴而大大限制其临床应用。近期，国外上市了新的他汀药－Rosuvastatin，临床试验结果优于阿托伐他汀，但在国内应用还要一段时间。
     ②患者的依从性差：在血脂水平正常后（其实很多病人还没有达到CHD的二级预防的目标值）患者就因依从性或经济原因而停药。
三．HDL-C与CHD
     低HDL-C是CHD的独立危险因素，其对动脉粥样硬化的进展和CHD发病的影响最早由流行病学研究发现的。80年代Framingham研究证实，低HDL-C可使CHD的危险性在男性增加70％，在女性增加超过100％。PROCAM研究和最近完成的ARIC研究也证实HDL-C是CHD危险性预测的独立因素。
     同时人们开始关注apoA-1水平及apoB/apoA-1比值。AMORIS试验评估了高apoB和低apoA-1对致死性心肌梗死风险性的影响，入选了175553名病人，随访5年。结果表明，把apoA-1分成四分位，无论性别，随着四分位水平的升高，风险性降低，apoA-1在最高四分位的风险性最低。而apoB则相反，四分位水平越高，风险越高。
ATP Ⅲ指南已经把HDL-C<40mg/dl作为CHD的危险因素，而HDL-C>60mg/dl是CHD的保护因素。未来制定的指南可能把上述这些指标作为危险因素评估并制定出相应的靶目标。在目前的临床实践中，面临的问题是要识别可能从药物治疗中获益的那些低HDL-C水平的病人，选择合适的药物治疗并判定是否升高HDL-C水平将成为降脂治疗的一个新的明确目标。
四．贝特类和他汀类药物治疗对HDL-C和CHD影响
     已经有证据表明，升高HDL-C或apoA-1水平可以减少CHD的危险，尤其是在低HDL-C的病人。
1、贝特类药物治疗对HDL-C和CHD影响
支持用贝特类治疗的病人为低HDL-C或混合性血脂异常。VA-HIT试验评价了吉非罗齐预防非致死性心肌梗死或CHD死亡的效果。入选2531男性CHD合并低HDL-C（<40mg/dl）和低LDL-C（<140mg/dl）病人，结果表明：吉非罗齐1200mg/d与安稳剂组相比，HDL-C升高6％，甘油三脂（TG）下降31％，而LDL-C无变化，5年随访中吉非罗齐组主要终点事件减少24％，HDL-C每升高0.13mmol/l，CHD事件的危险性降低11％， LDL-C水平无变化，显然益处来自HDL-C的升高。
BIP为苯扎贝特对心肌梗死和猝死预防的研究，入选3090例陈旧心梗或稳定性心绞痛病人（HDL-C≤45mg/dl、TC 180-250mg/dl、LDL-C≤180mg/dl 和TG≤300mg/dl），随访6年，苯扎贝特治疗组使HDL-C升高18％，TG下降21％，安慰剂组低HDL-C与高TG组事件的风险最高。
2、他汀类药物治疗对HDL-C和CHD影响
      4S研究证实，血脂三联症病人即LDL-C增高伴有低HDL-C（<39mg/dl）和高TG（>159mg/dl）的病人危险性更大，这些病人合并代谢综合征的比例比单纯LDL-C增高的病人更多。5年随访中血脂三联症的安慰剂组发生CHD事件最高（39.5％），而辛伐他汀治疗能使CHD事件减少19.0％, 单纯LDL-C增高组的事件发生率为20.8％，药物治疗后降至18.0％。由此看出，辛伐他汀治疗使血脂三联症病人临床获益最大。
       HPS研究入选了2万高危病人，5年随访中，首次主要心血管事件在低HDL-C组最高，用辛伐他汀治疗后危险性减少最明显，平均使LDL-C减少1.0mmol/l，HDL-C升高0.03mmol/l，TG下降0.3mmol/l。
AFCAPS/TeXCAPS研究发现，5年随访中，洛伐他汀治疗组使首发的急性冠脉事件减少37％，而HDL最低组心血管事件减少最明显（45％）。对HDL-C进一步分析中， apoA-1和apoB/ apoA-1最具有危险性预测意义，治疗组平均使HDL-C升高4.8％，apoA-1升高2.9％，apoB/ apoA-1的比值下降23.6％。
      不同的他汀类药物以及不同的剂量对HDL-C和apoA-1的影响不同。Lingworth DR等人发现对于LDL>160mg/dl，TG<350mg/dl的病人，辛伐他汀升高HDL-C优于阿托伐他汀（p<0.001），升高apoA-1作用也最明显。最近刚公布的CRESTOR试验发现，Rosuvastatin升高HDL-C和降低apoB/apoA-1比值均优于阿托伐他汀，在80mg剂量时Rosuvastatin升高apoA-1效果最好。该试验第三个阶段分别比较了Rosuvastatin（10mg）与普伐他汀（20mg）、Simvastatin(20mg)对HDL-C影响，结果Rosuvastatin升高HDL-C效果最好（9.1％、6.2％、6.2％，P<0.05）。
     大量证据表明，低HDL-C是CHD独立的危险因素，所有成人应测量HDL-C水平并进行CHD危险分层。尽管目前还没有一种专门升高HDL-C的药物，贝特类和他汀类药物升高HDL-C的能力有差异，但无论选用贝特类还是他汀类药物，升高HDL-C、apoA-1或降低apoB/ apoA-1比值就可以预防CHD。按照ATP Ⅲ建议，调脂治疗的首要目标是降低LDL-C水平，次要目标是非HDL-C达标，目前专家建议，要同时考虑HDL-C水平，是否把升高HDL-C、apoA-1或改善apoB/ apoA-1比值作为调脂治疗的目标来考虑以及其目标值等还需要进一步临床试验决定。

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